子宮輸卵管造影球囊導管注冊審查

指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對子宮輸卵管造影球囊導管注冊申報的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導原則是對子宮輸卵管造影球囊導管產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則所涉及的子宮輸卵管造影球囊導管用于將造影劑注入子宮腔和輸卵管，進行子宮輸卵管造影。

使用子宮輸卵管造影球囊導管進行造影時，輸卵管如有阻塞、粘連等癥狀，會伴隨有一定的疏通效果，但子宮輸卵管造影球囊導管主要預(yù)期用途為造影診斷而非疏通治療，因此在本指導原則的產(chǎn)品適用范圍描述中未包括疏通作用。

用于子宮輸卵管造影的無球囊的產(chǎn)品，以及用于選擇性輸卵管造影的產(chǎn)品不包含在本指導原則內(nèi)，可酌情參考本指導原則。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.申請表  

1.1產(chǎn)品命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》和國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱要求，如：子宮輸卵管造影球囊導管，雙球囊子宮輸卵管造影導管。

1.2根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為18-01-10。

1.3注冊單元的劃分以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍等因素為劃分依據(jù)。

例如：乳膠和硅橡膠產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同注冊單元。

2.產(chǎn)品列表

以表格形式列出產(chǎn)品的型號、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個型號規(guī)格的標識（如型號或部件的編號，器械唯一標識等）和描述說明（如尺寸、材質(zhì)等）。

3.既往溝通記錄

3.1在產(chǎn)品申報前，如果申請人與監(jiān)管機構(gòu)針對申報產(chǎn)品以會議形式進行了溝通，或產(chǎn)品與既往注冊申報相關(guān)。應(yīng)當提供下列內(nèi)容（如適用）：

3.1.1列出監(jiān)管機構(gòu)回復的申報前溝通。

3.1.2既往注冊申報產(chǎn)品的受理號。

3.1.3既往申報前溝通的相關(guān)資料，如既往申報會議前提交的信息、會議議程、演示幻燈片、最終的會議紀要、會議中待辦事項的回復，以及所有與申請相關(guān)的電子郵件。

3.1.4既往申報（如自行撤銷/不予注冊上市申請、臨床試驗審批申請等）中監(jiān)管機構(gòu)已明確的相關(guān)問題。

3.1.5在申報前溝通中，申請人明確提出的問題，以及監(jiān)管機構(gòu)提供的建議。

3.1.6說明在本次申報中如何解決上述問題。

3.2如不適用，應(yīng)當明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通。

4.主文檔授權(quán)信以及其它管理信息等（如適用）

申請人應(yīng)當對主文檔引用的情況進行說明。申請人應(yīng)當提交由主文檔所有者或其備案代理機構(gòu)出具的授權(quán)申請人引用主文檔信息的授權(quán)信。授權(quán)信中應(yīng)當包括引用主文檔的申請人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號、授權(quán)引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。

（二）綜述資料

1.器械組成

子宮輸卵管造影球囊導管通常由導管、球囊、閥門、接頭等組成，可配有引導導絲、羅伯特夾、球囊充起組件作為配件。導管包括充起腔和注液腔，球囊為單球囊或雙球囊。導管和球囊一般由高分子材料制成，如硅橡膠、乳膠、聚氯乙烯等。產(chǎn)品以無菌形式提供，一次性使用。

見圖1。

a 單球囊產(chǎn)品A

b 單球囊產(chǎn)品B

c 雙球囊產(chǎn)品

圖1 子宮輸卵管造影球囊導管示意圖

子宮輸卵管造影球囊導管的規(guī)格標記建議用下列方法表示：

導管用其外徑（mm）表示規(guī)格，球囊容積以毫升（mL）表示，可同時給出其他規(guī)格標記，如法國規(guī)格（Fr），并在產(chǎn)品技術(shù)要求中注明。

2. 產(chǎn)品工作原理

將產(chǎn)品置入子宮腔，使產(chǎn)品的球囊位于子宮頸內(nèi)口的位置，通過充起腔給球囊注液膨脹封堵住子宮頸，防止造影劑從子宮腔外泄，再通過注液腔向子宮腔內(nèi)注入造影劑，使子宮腔和輸卵管顯影，從而了解子宮腔和輸卵管內(nèi)情況。

3.包裝描述

說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息。應(yīng)當說明其無菌屏障系統(tǒng)的信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

4.研發(fā)歷程

闡述子宮輸卵管造影球囊導管研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

5.適用范圍

適用范圍：用于將造影劑注入子宮腔和輸卵管，進行子宮輸卵管造影。

6. 預(yù)期使用環(huán)境

預(yù)期使用環(huán)境為醫(yī)療機構(gòu)。

7.禁忌證

7.1有急性和亞急性內(nèi)外生殖器炎癥的患者禁用；

7.2有嚴重全身性疾病的患者禁用；

7.3可疑妊娠、妊娠期、月經(jīng)期、不規(guī)則陰道流血的患者禁用；

7.4對產(chǎn)品使用的原材料或造影劑過敏者禁用；

7.5其他與各種宮腔手術(shù)和操作相關(guān)的禁忌證。

8.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

產(chǎn)品在臨床使用過程中的可疑不良事件主要有：導管前端端頭過長等導致插入距離較深，觸及子宮底；導管連接不牢、導管堵塞或漏液、球囊充起位置不當、球囊無法充起、球囊無法正常回縮等導致無法正常使用；產(chǎn)品型號規(guī)格選用錯誤、球囊充起體積不合適導致無法固定；球囊充起體積超出設(shè)計要求等導致球囊破裂、漏液；球囊中生理鹽水無法排空等導致產(chǎn)品拔出困難。申請人在風險分析時應(yīng)關(guān)注同品種產(chǎn)品的不良事件歷史記錄。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

申請人應(yīng)按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標準的要求建立風險管理控制程序，并對包皮切割吻合器產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)、原材料采購、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應(yīng)對風險管理過程進行評審。應(yīng)建立風險管理文檔，風險管理文檔應(yīng)至少包括以下信息：

1.1可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單。應(yīng)判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風險的來源并不局限于此（參考YY/T 0316附錄C）。

1.2產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單。危險（源）分析是否全面，申請人應(yīng)編寫在正常使用和非正常使用兩種條件下，與產(chǎn)品有關(guān)的已知的和可預(yù)見的危險（源）文件（參考YY/T 0316附錄E）。

1.3風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。申請人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內(nèi)。

1.4風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄E，列舉了子宮輸卵管造影球囊導管產(chǎn)品可能涉及的危險（源）（見表1），還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風險，申請人應(yīng)采取控制措施，確保風險降低到可接受的程度。

表1 危險（源）、可預(yù)見的事件序列、危險情況和

可發(fā)生的傷害之間的關(guān)系示例

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》的要求，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求及試驗方法均應(yīng)經(jīng)過驗證。常見的技術(shù)指標包括但不限于：

2.1外觀與尺寸

2.1.1外觀

2.1.2尺寸

2.2物理性能

2.2.1強度

2.2.2球囊可靠性

2.2.3球囊回縮性能/液體回收率

2.2.4耐彎曲性

2.2.6閥門（如適用）的可靠性

2.2.7接頭（如適用）的要求

2.2.8若含有其他配件，應(yīng)制定相應(yīng)的性能指標。如：含有球囊充起組件，應(yīng)參考GB 15810中適用部分制定相應(yīng)性能指標。

2.3化學性能

2.4無菌

2.5環(huán)氧乙烷殘留(如適用)

3.研究資料

根據(jù)所申報的產(chǎn)品，提供相應(yīng)的研究資料。

3.1化學和物理性能研究

應(yīng)當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如化學性能、物理性能、微生物性能）的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用原因及理論基礎(chǔ)。

    3.2生物相容性評價研究

正常使用條件下子宮輸卵管造影球囊導管直接與人體接觸，應(yīng)參照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》對子宮輸卵管造影球囊導管進行生物學評價，至少進行體外細胞毒性、刺激、皮膚致敏的生物學評價研究。

生物相容性評價研究資料應(yīng)當包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；實施或豁免生物學試驗的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

3.3滅菌工藝研究

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應(yīng)通過GB 18279.1、GB/T 18279.2確認并進行常規(guī)控制，無菌保證水平（SAL）應(yīng)保證達到1×10－6。滅菌過程的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；滅菌對產(chǎn)品安全有效性的影響。

若滅菌使用的方法易出現(xiàn)殘留，應(yīng)明確殘留物的名稱、限量及其確定依據(jù)、采取的處理措施及相應(yīng)的殘留量檢測報告。

3.4產(chǎn)品貨架和包裝研究

3.4.1有效期研究

產(chǎn)品貨架有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學、生物學性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過程，在產(chǎn)品上市后還應(yīng)繼續(xù)進行有效期的研究。

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究，應(yīng)遵循極限試驗等原則；加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681.1。

對于包裝的有效期驗證，建議申請人提交在選擇恰當?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。在進行加速老化試驗研究時應(yīng)注意產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產(chǎn)品老化的機制一致。

3.4.2包裝研究

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)GB/T 19633、YY/T 0681系列標準等提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適應(yīng)性。

3.5其他資料

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（四）臨床評價資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》，申請人無需提交臨床評價資料。

對于與《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》描述不相符的子宮輸卵管造影球囊導管產(chǎn)品，例如新型材料、新型結(jié)構(gòu)設(shè)計、新型作用機理產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》第二部分及其它的要求提交臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的要求，并可參考YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號》等相關(guān)標準。所提交的文本和標簽樣稿應(yīng)內(nèi)容清晰、完整。說明書中的適用范圍、禁忌證、注意事項、警示信息、有效期等信息應(yīng)與產(chǎn)品綜述資料、研究資料和臨床評價資料中所描述及驗證的內(nèi)容一致。

同時，在說明書的注意事項或警示信息中應(yīng)至少包含以下內(nèi)容：

1.本產(chǎn)品的使用必須符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)要求，僅限于經(jīng)培訓的有資質(zhì)的醫(yī)務(wù)人員使用；

2.產(chǎn)品與配套使用的醫(yī)療器械進行連接時，應(yīng)確認接頭已正確連接和擰緊；

3.如適用，應(yīng)說明與產(chǎn)品配套使用的造影劑等的相關(guān)信息；

4.產(chǎn)品為一次性使用，禁止重復使用；

5.產(chǎn)品使用后應(yīng)按照醫(yī)療機構(gòu)的衛(wèi)生管理規(guī)范進行處置；

6.應(yīng)提示滅菌方式，包裝破損禁止使用；

7.使用前，應(yīng)參閱產(chǎn)品標注信息，球囊充入量不得超過標稱值；

8.應(yīng)使用生理鹽水、無菌水等液體介質(zhì)充起球囊，嚴禁使用氣體作為介質(zhì)充起球囊；

9.應(yīng)提示對產(chǎn)品材料過敏者禁用；

10.產(chǎn)品如需配合潤滑劑使用，應(yīng)明確標示可使用的潤滑劑名稱。乳膠產(chǎn)品應(yīng)警示不可使用的石油基質(zhì)潤滑液名稱，如凡士林、液體石蠟。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.申請人基本情況表。若申報產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

2.申請人組織機構(gòu)圖。

3.生產(chǎn)企業(yè)總平面布置圖、生產(chǎn)區(qū)域分布圖。

4.生產(chǎn)過程有凈化要求，應(yīng)當提供有資質(zhì)的檢測機構(gòu)出具的環(huán)境檢測報告（附平面布局圖）復印件。

5.應(yīng)列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所需原材料的名稱、供應(yīng)商、符合標準等基本信息。主要原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件及質(zhì)量協(xié)議，需明確所用原材料（包括初包裝材料）的質(zhì)量控制要求。應(yīng)重點關(guān)注吻合釘原材料的質(zhì)量控制措施。

6.應(yīng)提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，闡述生產(chǎn)工藝過程的質(zhì)量控制標準及控制措施。生產(chǎn)工藝應(yīng)已通過驗證，能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效的產(chǎn)品，在注冊質(zhì)量管理體系核查中，對此項內(nèi)容進行核查。

應(yīng)注明特殊過程和關(guān)鍵工序（如：注塑、擠出、粘接、球囊制備、浸漬、瀝濾、氯處理、后硫化、清洗、初包裝、滅菌等），明確其過程控制點及控制參數(shù)，對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進行確認。

對生產(chǎn)加工過程使用的所有輔劑、助劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準，以及檢驗報告和安全性評價報告。

若申報產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

7.主要生產(chǎn)設(shè)備和檢驗設(shè)備（包括進貨檢驗、過程檢驗、出廠最終檢驗所需的相關(guān)設(shè)備、環(huán)境監(jiān)測設(shè)備）目錄。

8.質(zhì)量管理體系自查報告。

9.應(yīng)當提供擬核查產(chǎn)品與既往已通過核查產(chǎn)品在生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝等方面的對比說明（如適用）。

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